【NEJM2026】X連鎖性若年網膜分離症（XLRS）への網膜下AAV8遺伝子治療｜12例で網膜分離腔の閉鎖と視力改善を示した初期臨床試験

X連鎖性若年網膜分離症（X-linked retinoschisis：XLRS）は、主に男の子に発症する遺伝性の網膜疾患です。

網膜の構造を保つために必要な「RS1」という遺伝子に異常があることで、網膜の層と層の間が分かれて空洞ができ、幼少期から視力が低下します。

これまで有効な根本治療は限られていました。

2026年、医学誌『The New England Journal of Medicine（NEJM）』に、正常なRS1遺伝子をAAV8というベクターで網膜の下へ直接届ける「遺伝子補充療法」の初期臨床試験が報告されました。

治療を受けた12人全員で、13週までに黄斑部の網膜分離腔が閉鎖しました。

さらに52週後には、治療した眼の視力が平均10.8文字改善しました。

一方で、網膜電図や微小視野検査では明確な機能改善は確認されておらず、対象も12人、観察期間も52週間です。

したがって、今回の研究は「治療法が確立した」ことを意味するものではありません。

しかし、これまでの硝子体内投与では十分な効果を得にくかったXLRSに対し、網膜下からRS1遺伝子を届けることで、網膜構造と視力の両方に改善シグナルが認められたという点で、今後の遺伝性網膜疾患治療につながる重要な研究です。

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X連鎖性若年網膜分離症（XLRS）とは？

X連鎖性若年網膜分離症（XLRS）は、X染色体上に存在する RS1 遺伝子（Xp22.13）の病的変異によって起こる遺伝性網膜疾患です。

X連鎖性に遺伝するため、臨床的には主として男性に発症します。

多くは小児期、特に10歳未満で視力低下が明らかになります。

網膜の中心にある黄斑部では、網膜の層と層の間に「分離腔（schisis cavity）」と呼ばれる空間が形成されます。

OCT（光干渉断層計）で見ると、網膜内部に多数の空洞が形成されている様子を確認できます。

またXLRSでは、全視野網膜電図（full-field ERG）でa波に比べてb波が低下する、いわゆる「electronegative ERG」が診断の重要な手がかりとなることがあります。

視力は小児期から青年期に低下することがありますが、その後しばらく比較的安定し、中高年以降に黄斑萎縮などによって再び悪化する例もあります。

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なぜRS1遺伝子が壊れると網膜が「分離」するのか？

RS1 遺伝子は、

retinoschisin（レチノスキシン）

というタンパク質を作るための設計図です。

レチノスキシンは網膜の神経細胞から分泌され、網膜の層構造を安定させる「足場」のような働きを担っています。

さらに、

• 視細胞
• 双極細胞
• それらをつなぐシナプス

の構造・機能を維持するうえでも重要です。

つまりRS1が正常に働かなくなると、

RS1機能低下
↓
レチノスキシン不足
↓
網膜細胞同士の構造的結合が不安定化
↓
網膜の層構造が分離
↓
黄斑部に分離腔が形成
↓
視覚情報の伝達も障害
↓
視力低下

という病態につながると考えられています。

今回の遺伝子治療は、この原因そのものに近い位置へ介入する治療です。

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これまでの遺伝子治療はなぜ難しかったのか？

XLRSは一つの遺伝子の機能異常によって起こる疾患であるため、以前から遺伝子補充療法の有力な対象と考えられてきました。

実際、これまでにも正常なRS1遺伝子をAAVベクターに載せ、眼内へ投与する臨床試験が行われています。

しかし、これまで主に検討されてきたのは、

硝子体内投与（intravitreal injection）

でした。

硝子体内へ注射する方法は比較的施行しやすい反面、網膜表面には内境界膜（internal limiting membrane：ILM）などの障壁があります。

特にヒトの大きな眼では、硝子体側から投与されたAAVが外網膜の標的細胞へ十分到達しにくいことが問題となります。

過去のXLRS臨床試験でも、硝子体内AAV-RS1投与後に眼内炎症がみられる例があり、全体としてBCVA、視野、ERGなどに明確な治療効果は確認されませんでした。

そこで今回の研究では発想を変え、

硝子体 → 網膜を通過させる

のではなく、

網膜下へ直接AAVを届ける

方法が採用されました。

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今回使用された「scAAV8-hRS1」とは？

今回使用された治療ベクターが、

scAAV8-hRS1

です。

AAV8（adeno-associated virus serotype 8）を「運び屋」として利用し、正常なヒト RS1 遺伝子の情報を標的細胞へ届けます。

さらに自己相補型AAV（self-complementary AAV：scAAV）とすることで、細胞内へ入った後に遺伝子発現へ移行しやすい設計となっています。

また、ロドプシンキナーゼ系のプロモーターによって、主として視細胞でRS1を発現させることが意図されています。

治療の考え方は、

AAV8に正常RS1遺伝子を搭載
↓
網膜下へ直接投与
↓
視細胞などへ遺伝情報を届ける
↓
retinoschisinを産生
↓
網膜構造を安定化
↓
網膜分離腔の縮小・消失
↓
視機能改善を目指す

というものです。

遺伝子そのものの配列を直接書き換える「ゲノム編集」とは異なり、正常な遺伝子を補う遺伝子補充療法（gene augmentation therapy）です。

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試験デザイン

今回報告されたのは、遺伝学的にXLRSと診断された小児男性12人を対象とする、単群・用量漸増／拡張型の初期臨床試験です。

試験上の対象年齢は5～18歳でしたが、実際に登録された12人は5～11歳でした。

片眼にscAAV8-hRS1を単回網膜下投与し、反対側の未治療眼も比較対象として評価しています。

投与量は、

• 7.5×10¹⁰ vector genomes（vg）：6人
• 1×10¹¹ vg：6人

の2群でした。

主要評価項目

52週間における

眼局所および全身の安全性

です。

副次評価項目

• 最高矯正視力（BCVA）
• swept-source OCT（SS-OCT）による網膜構造
• 全視野ERG
• 微小視野計による黄斑光感度

などが評価されました。

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結果① 13週までに12例全例で黄斑分離腔が閉鎖

今回最も印象的だったのが、OCTで確認された網膜構造の変化です。

治療後、黄斑部の網膜分離腔は速やかに縮小し、

13週までに12人全員の治療眼で黄斑分離腔の閉鎖

が確認されました。

52週時点での中心網膜厚（central retinal thickness：CRT）の平均変化量は、

• 治療眼：−437.7 μm
• 未治療眼：−17.2 μm

でした。

XLRSでは分離腔の形成によって網膜が著しく厚く見えるため、この大幅な減少は単純な「網膜萎縮」を意味するのではなく、主として分離腔が消失し網膜構造が正常化する方向へ変化した結果と考えられます。

さらに12人中9人では、52週時点で外網膜層の連続性が確認されました。

これは単に空洞が縮小しただけではなく、外網膜構造そのものが再構築される可能性を示す重要な所見です。

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結果② 52週後の視力は平均10.8文字改善

構造だけでなく、視力にも改善シグナルが認められました。

52週時点でのBCVA変化量は、

治療眼：平均 +10.8文字

未治療眼：平均 +2.4文字

でした。

したがって治療眼では、網膜構造の改善と並行して平均視力も改善しています。

これは非常に注目される結果です。

ただし、本試験は12例のみの単群試験であり、治療眼と反対眼を比較している研究です。

大規模なランダム化比較試験ではありません。

そのため、

「XLRSに対する視力改善効果が確立した」

と結論づける段階ではありません。

今回の結果は、

今後の大規模試験を行う価値のある有効性シグナルが得られた

と理解するのが適切です。

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結果③ 網膜が治ってもERGは明確には改善しなかった

非常に興味深い点があります。

OCTでは劇的な構造改善がみられ、BCVAも改善しました。

一方、

• 全視野ERGによる視細胞・双極細胞機能
• 微小視野計による黄斑光感度

については、52週間で臨床的に意味のある明確な変化は確認されませんでした。

つまり今回の研究では、

「網膜構造が改善すること」と「すべての網膜機能が同じように回復すること」は必ずしも同義ではなかった

ことになります。

なぜこのような乖離が生じたのかは、この12例の研究だけでは断定できません。

構造修復と神経回路機能の回復に時間差が存在する可能性、既に生じていた神経機能障害が完全には可逆的でない可能性、評価法そのものの感度など、さまざまな要因が考えられます。

今後の長期追跡で特に重要となるポイントです。

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結果④ 52週間ではGrade 3以上の有害事象・眼内炎症なし

52週間で合計56件の有害事象が報告されました。

しかし、

Grade 3以上の有害事象は報告されず、眼内炎症も認められませんでした。

これは、過去の硝子体内AAV-RS1治療で眼内炎症が問題となったことを考えると重要な所見です。

一方で、手術そのものに伴うリスクは存在します。

1人では治療眼に黄斑円孔（macular hole）が生じました。

したがって、

「遺伝子治療だから安全」ということではなく、網膜下投与という眼科手術を伴う治療である

という点は重要です。

また12人・52週間という規模では、まれな有害事象や数年～十数年後の長期安全性までは評価できません。

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なぜ「網膜下投与」が重要だったのか？

今回の研究で最も重要なポイントの一つは、

どの遺伝子を入れたかだけではなく、「どこから届けたか」

にあります。

過去の硝子体内投与では、AAVベクターが外網膜へ十分到達することが難しく、炎症反応も課題となりました。

一方、網膜下投与では標的となる視細胞へ近い位置にベクターを直接届けることができます。

つまり今回の研究は、

「薬の性能」だけでなく「delivery＝届け方」が遺伝子治療の成否を左右する

ことを示す好例でもあります。

これはXLRSだけではなく、今後のさまざまな遺伝性網膜疾患の遺伝子治療を考えるうえでも重要な知見です。

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今回の研究で「まだ分からないこと」

非常に有望な結果ですが、いくつか重要な限界があります。

1．対象は12人

極めて小規模な初期臨床試験です。

2．ランダム化比較試験ではない

未治療眼との比較は行われていますが、独立したプラセボ対照群を設けた大規模RCTではありません。

3．観察期間は52週間

遺伝子治療では、

• RS1発現が何年間持続するのか
• 分離腔が再発しないのか
• 視力改善が長期間維持されるのか
• 遅発性の炎症や網膜変性が起こらないか

などの長期評価が重要です。

4．ERGや微小視野の改善は確認されていない

解剖学的改善と、一部の視機能改善が確認された一方、すべての機能指標が改善したわけではありません。

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この研究が示した本当の意義

今回の結果を、

「XLRSが遺伝子治療で治ることが証明された」

と表現するのはまだ早いでしょう。

一方で、

これまでヒトでは十分な成果を示せなかったRS1遺伝子補充療法において、網膜下投与によって一貫した解剖学的改善と視力改善シグナルが確認された

という点は非常に重要です。

病気の原因となっている分子を理解し、

不足している正常遺伝子を、

適切な細胞へ、

適切な方法で届ける。

これは現在の遺伝子治療が目指している「病態の上流への介入」を象徴する研究といえます。

今後、より多くの患者を対象とした試験と長期追跡によって、有効性の再現性と持続性、安全性が検証されることが期待されます。

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クリニックからのメッセージ

今回ご紹介したX連鎖性若年網膜分離症は、眼科、特に遺伝性網膜疾患を専門とする医療機関で診断・治療される疾患です。

今回のscAAV8-hRS1も研究段階の遺伝子治療であり、当院で実施している治療ではありません。

小児期からの視力低下、見え方の異常、網膜疾患が疑われる場合には、まず眼科専門医による眼底検査やOCT、必要に応じてERG・遺伝学的検査などの専門的評価が重要です。

一方、遺伝性疾患や先端治療を理解するうえでは、「どの遺伝子の異常が、どのタンパク質を変化させ、それがどの臓器の異常につながっているのか」を一つずつ整理することが大切です。

当院でも総合内科専門医・リウマチ専門医・肝臓専門医が連携し、血液検査や画像所見、症状、治療薬などを個別の「点」としてではなく、全身の病態という「線」として考える診療を大切にしています。

専門的な眼科疾患については適切な眼科医療機関での診療が必要ですが、治療中に生じた全身状態の変化や、併存する内科疾患についてはお気軽にご相談ください。

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参考文献

Liang L, She K, Ren C, et al. Subretinal Gene Therapy for X-Linked Retinoschisis. N Engl J Med. 2026;394:2223-2234. doi:10.1056/NEJMoa2515953.

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Ou J, Vijayasarathy C, Ziccardi L, et al. Intravitreal Delivery of rAAV2tYF-CB-hRS1 Vector for Gene Augmentation Therapy in Patients with X-Linked Retinoschisis: 1-Year Clinical Results. Ophthalmol Retina. 2022;6:1130-1144.