ペムブロリズマブ治療中の発熱と血球減少｜血球貪食症候群を見抜く

がんの免疫療法を受けている方に発熱が続いた場合、まず注意するのは感染症です。しかし、感染症の検査や抗菌薬治療を進めても原因が明らかにならず、血液中の細胞が減少している場合には、免疫反応そのものが過剰になっている可能性も考える必要があります。

その一つが、血球貪食性リンパ組織球症（hemophagocytic lymphohistiocytosis：HLH）です。「血球貪食症候群」とも呼ばれ、免疫細胞の異常な活性化によって全身に強い炎症が起こり、重症化すると血圧低下や多臓器障害につながります。

2026年の『New England Journal of Medicine』には、乳がんに対してペムブロリズマブ（キイトルーダ🄬）を使用していた60歳女性が、持続する発熱と血球減少をきっかけにHLHと診断された症例が掲載されました。

本報告は、実際の患者さんの経過を段階的に提示し、診断に至る考え方を解説する「Clinical Problem-Solving」形式の記事であり、治療効果を比較した臨床試験ではありません。

1．乳がんの免疫療法中に続いた発熱

患者さんは、ステージⅡのトリプルネガティブ乳がんに対して治療を受けていた60歳女性です。

受診の約2か月前に術前化学療法を終了し、約1か月前には左乳房の部分切除とセンチネルリンパ節生検を受けていました。

また、臨床試験の一環として免疫チェックポイント阻害薬のペムブロリズマブが投与されていました。初回投与は受診の約6か月前、最終投与は受診の6日前でした。

今回の受診につながったのは、約1週間続いた発熱、悪寒、倦怠感、痰を伴わない咳、吐き気です。

来院時の体温は38.9℃、脈拍は毎分120回、血圧は100/63 mmHgでした。室内気での酸素飽和度は99％で、肺の聴診や神経学的診察に明らかな異常はありませんでした。

一方、血液検査では、1か月前と比較して白血球、ヘモグロビン、血小板がいずれも低下していました。

項目	1か月前	受診時
白血球数	4,670/μL	1,860/μL
ヘモグロビン	11.2 g/dL	9.2 g/dL
血小板数	16.2万/μL	6.6万/μL

CRPは248.9 mg/Lで、日本でよく用いられる単位では約24.9 mg/dLに相当する高値でした。

持続する発熱に、急速な血球減少と強い炎症反応が重なっていたことが、この症例の重要な出発点です。

図説：乳がんに対してペムブロリズマブを投与されていた60歳女性の臨床経過。持続する発熱と血球減少に対して感染症評価と抗菌薬治療が行われたが改善せず、脾腫、著明なフェリチン高値などからHLHと診断された。第5病日のメチルプレドニゾロン開始後に発熱と検査所見が改善した。時間軸は概略であり、入院前の各期間と入院後の日数は同一縮尺ではない。

2．最初に感染症を疑うことは妥当だった

がん治療中の発熱では、感染症を優先的に評価します。

この患者さんには最近の化学療法歴があり、咳も認められました。また、左腋窩の手術部位には、以前から漿液腫と呼ばれる液体のたまりがありました。

そのため、呼吸器感染症、手術部位の感染、血流感染などが検討されました。

受診時の好中球数は1,390/μLで、軽度の好中球減少に当たります。高度な好中球減少と同じリスクとして扱うことはできませんが、最近の治療歴や全身状態を踏まえ、感染症を慎重に調べる必要がありました。

血液培養や呼吸器ウイルス検査に加え、曝露歴に応じた感染症の検査が行われました。生のヤギ肉・羊肉を扱った経験からブルセラ症やトキソプラズマ感染症、居住地域や屋外活動歴からダニ媒介感染症なども検討されました。

広域抗菌薬による治療が開始されましたが、発熱は続きました。

ただし、抗菌薬が効かないことや検査が陰性であることだけで、感染症を否定することはできません。 採取時期、検査感度、抗菌薬投与の影響などを考慮しながら、感染症以外の原因も並行して検討します。

3．CTで見つかった「感染を示しにくい液体貯留」と脾腫

造影CTでは、左腋窩の手術部位に約4×3 cmの液体貯留が確認されました。

しかし、膿瘍を疑う壁肥厚や造影増強、内部のガス、周囲脂肪織の炎症性変化は認められませんでした。局所の発赤や圧痛も目立たず、積極的に感染を示す所見ではありませんでした。

一方、脾臓は長径13.7 cmに腫大していました。1か月前は11.5 cm未満であり、経過中に脾腫が出現していたことになります。

脾腫だけで病名は決まりません。感染症、血液悪性腫瘍、全身性炎症などで認められる所見です。

しかし、ここに発熱と血球減少を組み合わせると、HLHを含む全身性の過剰炎症を考える手がかりになります。

4．診断を前に進めた著明なフェリチン高値

入院後も発熱と血球減少が続き、第4病日には症状を伴う血圧低下が出現しました。血圧は輸液によって改善しましたが、病態の進行を疑わせる経過でした。

追加検査では、次の異常が確認されました。

項目	症例で報告された値	解釈
フェリチン	37,956 μg/L	著明な高値。数値上は37,956 ng/mLと同じ
中性脂肪	296 mg/dL	高値
フィブリノゲン	222 mg/dL	HLH-2004の低値基準には該当しない
可溶性CD25	4,268.1 pg/mL	測定施設の基準範囲を超える高値
IL-6	56.2 pg/mL	高値
白血球数の最低値	1,010/μL	血球減少が進行
ヘモグロビンの最低値	7.0 g/dL	貧血が進行

フェリチンは鉄の貯蔵に関わる蛋白ですが、強い炎症でも上昇します。

著明な高値はHLHを疑う重要な手がかりです。ただし、成人では重症感染症、肝障害、悪性腫瘍などでも高値となり、フェリチンだけでHLHを確定することはできません。

この症例では、発熱、脾腫、進行する血球減少、高中性脂肪血症、著明なフェリチン高値を一つの病態として説明できるかが重要でした。

5．HLHとは、免疫の過剰な活性化が持続する病態

HLHでは、T細胞やマクロファージなどの免疫細胞が過剰に活性化し、炎症性サイトカインの産生が持続します。

その結果、発熱、血球減少、肝脾腫、凝固異常などが起こり、重症例では循環不全や多臓器障害につながります。

血球減少には、炎症による造血抑制、脾臓での血球の捕捉、血球貪食など、複数の要因が関わります。

病名に「血球貪食」とありますが、骨髄などで血球貪食像が確認されなければ診断できない、という病気ではありません。 逆に、血球貪食像があっても、それだけでHLHとは診断できません。

HLHには遺伝的背景が強い病型と、感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患、薬剤などに関連して生じる病型があります。ただし、成人例でも遺伝的素因が関与する場合があり、単純な二分法では捉えきれません。

リウマチ・膠原病領域のMASとの関係

全身性エリテマトーデス（SLE）、成人発症Still病、全身型若年性特発性関節炎などの炎症性疾患を背景に生じるHLH様の病態は、マクロファージ活性化症候群（MAS）と呼ばれます。

そのため、HLHは血液内科だけでなく、リウマチ・膠原病診療でも重要な病態です。

SLEの臓器障害や治療評価については、ループス腎炎とベリムマブ治療の記事でも解説しています。ただし、同記事はMAS治療を検討したものではなく、疾患活動性や治療リスクを総合的に評価するための関連情報です。

図説：免疫チェックポイント阻害薬関連HLHの理解を助ける概念図。PD-1を介する抑制の解除に続き、一部の患者ではT細胞とマクロファージの過剰な活性化が持続し、発熱、血球減少、フェリチン上昇、凝固異常などを伴う全身性炎症につながると考えられる。個々の検査異常は複数の機序で生じ、本症例で各経路が直接検証されたわけではない。HLH：血球貪食性リンパ組織球症。

6．HLHの診断基準は、数値の単位まで確認する

HLHの診断補助として、HLH-2004診断基準がよく用いられます。

HLHに合致する分子遺伝学的診断がある場合、または以下の8項目中5項目を満たす場合が、診断の枠組みとなります。

項目	主な基準
発熱	38.5℃以上を目安とする発熱
脾腫	脾臓の腫大
2系統以上の血球減少	Hb 9 g/dL未満、血小板10万/μL未満、好中球1,000/μL未満のうち2系統以上
高中性脂肪血症または低フィブリノゲン血症	空腹時中性脂肪265 mg/dL以上、またはフィブリノゲン150 mg/dL以下
血球貪食像	骨髄、脾臓、リンパ節などで確認
NK細胞活性	低下または消失
フェリチン高値	500 ng/mL以上
可溶性CD25高値	2,400 U/mL以上

これらは成人でも参考にされますが、臨床経過と合わせて判断する必要があります。重症化が疑われる患者さんで、すべての検査がそろうまで対応を待つための基準ではありません。American Society of Hematology

この症例では、何が確認できたのか

本症例では発熱、脾腫、フェリチン高値があり、中性脂肪も数値上は基準を超えていました。ただし、本文には空腹時採血かどうかの記載はありません。

血球減少については、受診時のヘモグロビン9.2 g/dL、好中球1,390/μLはいずれも上記の閾値には達していませんでした。その後ヘモグロビンは7.0 g/dLまで低下しており、血小板減少と合わせ、経過中の血球減少として評価されています。

ここで、総白血球数と好中球数を混同しないことも重要です。

可溶性CD25の「pg/mL」と「U/mL」は直接比較できない

本症例の可溶性CD25は、ELISAによって4,268.1 pg/mLと報告されています。

一方、HLH-2004の基準は2,400 U/mLです。測定法と単位が異なり、確立した換算係数はありません。

したがって、数字の大小だけを比較して「可溶性CD25の診断基準も満たした」とは言えません。原著でも、この点は明確に留保されています。

骨髄の血球貪食像やNK細胞活性の結果も本文には示されていません。原著の著者らは、検査結果と臨床経過を総合してHLHと診断しています。

HScoreも成人の診断補助になりますが、本記事では欠測情報を推測して点数や診断確率を提示することはしません。

図説：本症例の臨床・検査所見とHLH-2004診断基準との関係。フェリチンは37,956 μg/L、中性脂肪は296 mg/dLであったが、中性脂肪採血時の空腹条件は本文に明記されていない。フィブリノゲン222 mg/dLは低フィブリノゲン血症の基準を満たさない。可溶性CD25は4,268.1 pg/mLと高値であったが、診断基準のU/mLとは直接比較できない。血球数は採血時点を区別して表示する。

7．ペムブロリズマブがHLHに関係すると考えられた理由

ペムブロリズマブは、T細胞の抑制性受容体であるPD-1を標的とする免疫チェックポイント阻害薬です。

PD-1を介する抑制を解除することで、がんに対する免疫反応を高めます。一方、その作用に伴って免疫関連有害事象（irAE）が起こることがあります。

HLHはまれですが、免疫チェックポイント阻害薬に関連して報告されている全身性の過剰炎症です。

本症例では、以下の経過からペムブロリズマブとの関連が強く疑われました。

• ペムブロリズマブ投与中に発症した
• 広範な検査でも、全身症状を説明する感染源が明らかにならなかった
• 評価した範囲で、血液悪性腫瘍を示す所見がなかった
• 糖質コルチコイド開始後に発熱と検査異常が速やかに改善した

ただし、これは単一症例に基づく臨床的な因果関係の判断です。感染症など他の誘因を完全に除外したことや、薬剤が唯一の原因であることを証明するものではありません。

また、有害事象データベースの報告件数から、実際の発症率や薬剤間のリスク順位を計算することもできません。投与人数という分母や報告の偏りを把握できないためです。

サイトカイン放出症候群（CRS）との違い

CRSも、発熱、低血圧、低酸素血症などを伴う過剰炎症です。

HLHとの間には重なる特徴がありますが、進行する血球減少、著明なフェリチン上昇、中性脂肪や凝固系の異常などを含めて病態を評価します。発症時期だけで両者を区別することはできません。

原著では、免疫療法開始からの時間経過もHLHを支持する情報として検討されました。

CRSについては、自己免疫疾患に対するCAR-T細胞療法の記事でも解説しています。ただし、CAR-T療法と免疫チェックポイント阻害薬は異なる治療であり、毒性の分類や治療法をそのまま相互に当てはめることはできません。

図説：免疫チェックポイント阻害薬治療中の持続発熱に対する概念的な評価手順。感染症の検索と必要な治療を進めながら、血球減少、フェリチン高値、脾腫、凝固異常などがあればHLHを含む過剰炎症を検討する。感染症とHLHは併存し得るため、排他的な二者択一として扱わない。本図は検証済みの診断アルゴリズムではない。

8．本症例では糖質コルチコイド治療で速やかに改善した

第5病日から、メチルプレドニゾロン1 mg/kg/日の静脈内投与が開始されました。

その後、発熱は速やかに消失し、血球減少とフェリチン値も改善しました。

第9病日にはプレドニゾン100 mg/日の内服へ変更され、第11病日に退院しました。退院時には、週10 mgずつ減量する方針が立てられました。

その後も臨床的に良好な経過で、ペムブロリズマブは中止されました。

ここで示した用量と減量方法は、この患者さんで実施された治療経過です。すべてのHLH患者さんに共通する処方ではありません。また、原著の内服薬はプレドニゾンであり、国内でよく使用されるプレドニゾロンと表記を混同しないよう注意が必要です。

ステロイドへの反応だけでは診断は確定しない

治療への速やかな反応は、過剰炎症という病態を支持します。

しかし、糖質コルチコイドはさまざまな炎症性疾患に作用するため、「ステロイドが効いたからHLHであり、原因はペムブロリズマブである」と逆算することはできません。

診断は、治療前の所見、検査結果、他の原因の評価と合わせて判断します。

難治例ではどうするのか

免疫チェックポイント阻害薬関連HLHの治療を直接比較したランダム化試験は乏しく、治療選択の多くは症例報告・症例集積や、他のHLH病型の知見に基づいています。

原著では、糖質コルチコイドのほか、アナキンラ、ルキソリチニブ、難治例でのエトポシドなどが候補として挙げられています。

ただし、感染症関連HLH、悪性腫瘍関連HLH、自己免疫疾患関連MASでは背景が異なります。重症度、誘因、臓器障害、治療反応を踏まえ、専門施設で個別に判断する必要があります。

9．安全性：帯状疱疹が併存していたことをどう読むか

受診時には、頭皮に小さな赤い丘疹が見つかっていました。

退院後に頭皮病変が追加で出現し、生検所見から帯状疱疹と判断され、バラシクロビルによる治療が行われました。

原著では、抗ウイルス薬開始前から全身症状が改善していたことなどから、水痘・帯状疱疹ウイルス再活性化がHLHの主な誘因である可能性は低いと考察しています。

ただし、感染症の関与を完全に否定できるわけではありません。重要なのは、HLHという診断と感染症の併存は両立するという点です。

炎症を抑える間も感染症評価を続ける

糖質コルチコイドは過剰炎症を抑える一方、感染症の発症・増悪や、高血糖などの有害事象を起こし得ます。

そのため、解熱やフェリチン低下だけでなく、新たな皮膚病変、呼吸器症状、臓器機能、血糖、血球数なども継続して評価します。

本症例の帯状疱疹を、糖質コルチコイドだけが原因で生じたものと断定することもできません。病変は治療開始前から存在しており、がんやそれまでの治療を含む背景も考慮する必要があります。

免疫抑制治療中の感染予防については、関節リウマチ患者さんのワクチン接種ガイドも関連します。ただし、ワクチンは発症予防のためのものであり、急性の帯状疱疹を治療するものではありません。

図説：HLH治療中に並行して評価する治療反応と安全性。本症例では糖質コルチコイド開始後に発熱、血球減少、フェリチン値が改善した一方、退院後の追加皮膚病変から帯状疱疹が確認された。全身性炎症の改善だけで感染症の併存を否定することはできない。図中の評価項目は一般的な臨床上の観点を含み、すべてが本症例で有害事象として生じたわけではない。

10．この症例から分かることと、分からないこと

今回の報告が示すのは、免疫チェックポイント阻害薬治療中に発熱が続いた場合、感染症評価と並行してHLHを考える必要があるということです。

特に、血球減少の進行、脾腫、著明なフェリチン高値が重なる場合には、過剰炎症を積極的に評価する意義があります。

一方、この報告は単一症例であり、次のことまでは結論できません。

• ペムブロリズマブ関連HLHの発症率
• 個人ごとの発症リスク
• 最適なステロイド用量と減量方法
• ステロイド単独で改善する患者さんの割合
• HLH改善後の免疫チェックポイント阻害薬再開の安全性
• 感染症など、他の誘因の関与が完全になかったこと

本症例で良好な経過が得られたことを、すべてのHLHに一般化しないことが重要です。

11．外来・地域診療での実践的なポイント

免疫チェックポイント阻害薬治療中の発熱を、一般的なかぜや薬剤熱と早期に決めつけないことが大切です。

初期評価では、治療薬名と投与時期、バイタルサイン、血算・白血球分画、肝腎機能、炎症反応などを確認します。HLHが疑われる場合には、フェリチン、中性脂肪、フィブリノゲンなどの追加評価を検討します。

ただし、HLHは外来で時間をかけて診断を完成させる病態ではありません。持続する高熱に血球減少、低血圧、意識変容、息苦しさ、出血傾向などが伴う場合には、治療中のがん診療施設や救急医療機関への速やかな連携が必要です。

この症例の教訓は、抗菌薬治療中でも経過を見直し、「感染症は十分に評価できているか」「過剰炎症が重なっていないか」を繰り返し問い直すことにあります。

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癌の免疫療法中に発熱した患者さんへ

がんの免疫療法中に発熱が続く場合は、まず治療を受けている医療機関へ連絡してください。強いふらつき、息苦しさ、意識の変化、出血などがある場合は、速やかな救急受診が必要です。治療薬やステロイドの中止・増減は、自己判断で行わないでください。

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一次文献・出典

Cho HL, Berliner N, Babcock S, Sun YP, Levy B. Consumed with Inflammation. N Engl J Med. 2026;395:593–598.
DOI：10.1056/NEJMcps2516922
本記事の中心となる症例・診断推論。

Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48:124–131.
DOI：10.1002/pbc.21039

Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014;66:2613–2620.
DOI：10.1002/art.38690

La Rosée P, Horne A, Hines M, et al. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood. 2019;133:2465–2477.
DOI：10.1182/blood.2018894618