シェーグレン病の新薬ianalumab（イアナルマブ）｜NEJM 2026・NEPTUNUS第3相試験で示された効果と限界

シェーグレン病は、涙腺や唾液腺を中心に慢性的な炎症が起こる自己免疫疾患です。目や口の乾燥だけでなく、強い疲労感、関節痛、末梢神経障害、肺・腎臓などの臓器病変を伴うことがあります。

これまでシェーグレン病では、乾燥症状に対する対症療法や、臓器障害に応じた免疫調整・免疫抑制療法が中心となってきました。

近年、疾患の病態に深く関与するB細胞を標的とした治療薬の開発が進んでいます。

2026年10月21日、New England Journal of Medicine（NEJM） に、新たなB細胞標的薬ianalumab（イアナルマブ）を評価した2本の第3相試験、NEPTUNUS-1およびNEPTUNUS-2の結果が報告されました。

両試験では、ianalumabの月1回投与によって全身性疾患活動性を表すESSDAIがプラセボより有意に改善しました。

しかし、患者が感じる症状を評価する指標では、統計学的に有意な改善は確認されませんでした。

この結果は、シェーグレン病に対するB細胞標的治療の可能性を支持する一方、疾患活動性の改善が患者の日常生活にどの程度の利益をもたらすのか、重要な課題を提示しています。

本記事では、NEPTUNUS試験の研究デザイン、ianalumabの作用機序、主要結果、安全性、そして臨床的意義について原著に基づいて解説します。

1．シェーグレン病ではなぜ新たな治療薬が必要なのか

乾燥症状だけではない全身性自己免疫疾患

シェーグレン病では、免疫系が自己の組織を標的とすることにより、涙腺や唾液腺を中心とした慢性炎症が生じます。

代表的な症状は、ドライアイとドライマウスです。しかし、病態は外分泌腺に限られません。

患者によっては、以下のような全身症状や臓器障害を認めます。

• 関節痛・関節炎
• 強い疲労感
• 末梢神経障害
• 間質性肺疾患
• 腎尿細管間質性腎炎などの腎病変
• 紫斑などの皮膚病変
• 血球減少や免疫学的異常

こうした多様な病態を持つため、シェーグレン病の治療では、乾燥症状への対応と全身性疾患活動性の制御を区別して考える必要があります。

特に腺外病変を有する患者では、臓器障害の進行を防ぐための治療が重要になります。

疾患の病態、診断方法、従来の治療、医科歯科連携による管理については、シェーグレン症候群の病態と全身症状・診断・治療の総合解説で詳しく説明しています。

B細胞の異常な活性化が病態に関与する

シェーグレン病では、B細胞の異常な活性化が重要な病態の一つと考えられています。

B細胞は抗SSA/Ro抗体や抗SSB/La抗体などの自己抗体産生に関係し、抗原提示やサイトカインを介した免疫反応にも関与します。

また、B細胞の生存を支えるBAFF（B-cell activating factor）のシグナル異常も注目されています。

このため、B細胞の生存・活性化を抑えることは、シェーグレン病の疾患活動性を制御する治療戦略として研究されてきました。

一方、乾燥症状や疲労感には、慢性的な腺組織障害、神経系の変化、炎症以外の複数の因子が関与する可能性があります。

したがって、B細胞の異常を抑えることが、そのまま乾燥や疲労の改善につながるとは限りません。

2．Ianalumabとはどのような薬剤か

BAFF受容体を標的とするモノクローナル抗体

Ianalumabは、BAFF受容体（BAFF-R）に結合するIgG1モノクローナル抗体です。

その特徴は、2つの作用機序を併せ持つことです。

① BAFF受容体シグナルの阻害

BAFFはB細胞の生存や成熟を支える重要な因子です。

IanalumabはBAFF受容体に結合し、BAFFによるB細胞の生存・活性化シグナルを阻害します。

② 抗体依存性細胞傷害（ADCC）によるB細胞除去

Ianalumabは、抗体依存性細胞傷害を介してB細胞を除去する作用も持っています。

このため、B細胞の生存シグナルを抑える作用と、B細胞そのものを減少させる作用の両方を利用する薬剤と位置づけられます。

ベリムマブとは標的が異なる

同じBAFF経路を標的とする薬剤として、全身性エリテマトーデス（SLE）で使用されるベリムマブがあります。

ベリムマブは可溶性BAFF（BLyS）に結合する薬剤です。

一方、ianalumabはB細胞表面のBAFF受容体を標的とし、受容体シグナルの阻害に加えてB細胞除去作用を有します。

したがって、両者はBAFF経路に関係するものの、作用機序は同一ではありません。

BAFF標的治療については、ループス腎炎に対するベリムマブの臨床研究でも解説しています。

ただし、SLEでのベリムマブの有効性を、そのままシェーグレン病におけるianalumabの治療効果に当てはめることはできません。

図説：Ianalumabの二重作用機序を示す概念図。IanalumabはB細胞表面のBAFF受容体に結合し、BAFFを介する生存シグナルを阻害する。また、抗体依存性細胞傷害（ADCC）によるB細胞除去作用を持つ。これらの作用によって自己免疫反応を調節することが期待されるが、個々の機序が臨床効果に寄与する程度をNEPTUNUS試験が直接証明したものではない。

3．NEPTUNUS-1・2試験はどのような研究か

独立した2本の第3相ランダム化比較試験

NEPTUNUS-1とNEPTUNUS-2は、活動性シェーグレン病患者を対象とした、52週間の二重盲検ランダム化プラセボ対照試験です。

両試験では、ianalumab 300 mgを皮下注射で投与し、疾患活動性に対する効果と安全性を評価しました。

NEPTUNUS-1

合計275人が無作為化されました。

• Ianalumab 300 mg、月1回：137人
• プラセボ：138人

NEPTUNUS-2

合計504人が無作為化されました。

• Ianalumab 300 mg、月1回：168人
• Ianalumab 300 mg、3か月ごと：167人
• プラセボ：169人

2本の試験を合わせた無作為化症例数は779人です。

主要評価項目は48週時点のESSDAI変化量

両試験の主要評価項目は、ベースラインから48週までのESSDAIスコアの変化量でした。

ESSDAI（EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index）は、シェーグレン病の全身性疾患活動性を評価する指標です。

腺病変、関節病変、皮膚病変、肺病変、腎病変、末梢神経病変、血液学的異常、生物学的異常など、12領域の疾患活動性を評価します。

スコアは0～123点で、数値が高いほど疾患活動性が高いことを示します。

つまり、ESSDAIは主として全身性疾患活動性を評価する指標であり、患者が感じる乾燥、疲労、疼痛を直接測定する指標ではありません。

今回の研究結果を解釈するうえで、この違いは非常に重要です。

図説：シェーグレン病患者を対象としたNEPTUNUS-1およびNEPTUNUS-2試験の研究デザイン。NEPTUNUS-1では275人をianalumab 300 mg月1回群137人とプラセボ群138人に無作為化した。NEPTUNUS-2では504人を月1回群168人、3か月ごと群167人、プラセボ群169人に無作為化した。両試験は52週間の二重盲検ランダム化比較試験であり、主要評価項目は48週のESSDAI変化量であった。

4．主要結果：ianalumabはESSDAIを有意に改善した

NEPTUNUS-1の結果

48週時点におけるESSDAI変化量について、ianalumab月1回投与群とプラセボ群の調整後群間差は、−1.3点でした。

• 群間差：−1.3点
• 95％信頼区間：−2.6～0.0
• P＝0.0496

統計学的には有意な差を認めました。

ただし、P値は0.05に非常に近い値でした。

95％信頼区間の上限も表示上は0.0であり、推定された効果には不確実性が残ります。

NEPTUNUS-2の結果

同様に、ianalumab月1回投与群とプラセボ群のESSDAI変化量の群間差は、−1.0点でした。

• 群間差：−1.0点
• 95％信頼区間：−2.0～0.0
• P＝0.04

こちらも統計学的に有意な差を認めました。

2本の独立試験で結果が再現された意義

NEPTUNUS-1とNEPTUNUS-2の両方で、月1回投与によるESSDAIの改善が認められたことは重要です。

単一の研究で偶然に陽性結果が得られたという可能性を、独立した試験での再現によって一定程度低く評価できます。

この結果は、B細胞を標的とする治療がシェーグレン病の全身性疾患活動性を改善し得ることを支持しています。

しかし、ここで重要なのは効果量です。

プラセボとの差は約1点であり、統計学的な有意差があることと、個々の患者にとって十分な臨床的利益があることは同義ではありません。

また、両試験ではプラセボ群でもESSDAIが改善しており、群間差はこうした改善を差し引いた効果を示しています。

したがって、今回の結果は「ianalumabによってESSDAIが1点しか改善しなかった」という意味ではなく、「プラセボと比較した追加的な平均改善幅が約1点だった」と解釈する必要があります。

5．重要な限界：患者報告症状の改善は示されなかった

ESSDAIが5点以上改善した患者の割合

研究では、平均ESSDAI変化量に加えて、ESSDAIが5点以上低下した患者の割合も評価されました。

しかし、この反応率について、ianalumabとプラセボの間に統計学的に有意な差は確認されませんでした。

平均値としては有意差が認められても、一定以上の改善を達成した患者の割合では、その差が明確ではなかったことになります。

これは治療効果の臨床的重要性を判断するうえで、見逃せない結果です。

乾燥・疲労・疼痛などの患者報告症状

さらに、患者自身が感じる症状を評価する以下の指標でも、有意な群間差は確認されませんでした。

ESSPRI（EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index）

ESSPRIは、患者が感じる以下の3つの症状を評価する指標です。

• 乾燥
• 疲労
• 疼痛

それぞれの症状を数値化し、患者報告アウトカムとして評価します。

SSSD（Sjögren’s Syndrome Symptom Diary）

SSSDは、シェーグレン病に伴う症状を患者自身が記録する評価方法です。

NEPTUNUS試験では、これらの患者報告症状スコアにおいて、ianalumabのプラセボに対する有意な改善は示されませんでした。

疾患活動性と症状は必ずしも一致しない

この結果は、シェーグレン病の臨床における重要な問題を示しています。

シェーグレン病では、全身性疾患活動性と、患者が感じる乾燥・疲労・疼痛が必ずしも一致しません。

例えば、免疫学的な炎症活動性が改善しても、既に生じた外分泌腺の機能障害が十分に回復するとは限りません。

また、疲労や慢性疼痛には、炎症以外の因子が関与する可能性もあります。

ただし、NEPTUNUS試験の結果だけで、症状改善が得られなかった原因を特定することはできません。

今回明らかになったのは、全身性疾患活動性の改善が認められた一方で、その効果が患者報告症状の有意な改善としては確認されなかったという事実です。

図説：NEPTUNUS-1およびNEPTUNUS-2試験における48週時点の主要結果。Ianalumab 300 mg月1回投与によるESSDAI変化量のプラセボとの差は、それぞれ−1.3点（95％CI −2.6～0.0、P＝0.0496）、−1.0点（95％CI −2.0～0.0、P＝0.04）であり、両試験で統計学的有意差を認めた。一方、ESSDAIが5点以上改善した患者の割合、およびSSSD・ESSPRIによる患者報告症状の評価では有意差が認められなかった。信頼区間は原著の丸めた表示値である。

6．安全性：重篤有害事象は概ね同程度

52週間の安全性評価

両試験において、重篤有害事象の発現は、ianalumab群とプラセボ群で概ね同程度でした。

一方、ianalumab群では、重篤ではない以下の反応が多く認められました。

• 注射部位反応
• 全身性の注射関連反応

少なくとも今回報告された52週間の試験期間内では、重篤有害事象の明らかな増加は示されませんでした。

B細胞を標的とする治療で注意すべき点

IanalumabはB細胞の生存シグナルを抑えるとともに、B細胞を除去する作用を持つ薬剤です。

したがって、長期的な安全性の評価では、以下の点が重要になります。

• 重症感染症や日和見感染症
• 免疫グロブリン値の変化
• ワクチンに対する免疫応答
• B細胞の回復過程
• 長期投与に伴う有害事象

これらは今回の試験で新たな重大な安全性問題が確立したという意味ではなく、薬理作用から考えて今後の追跡が必要な項目です。

52週間の試験結果のみから、長期間の安全性が十分に確立したと判断することはできません。

7．今回の研究を臨床でどう解釈するか

① B細胞標的治療の有効性を支持する重要な研究

シェーグレン病では、B細胞異常が病態に関与することが以前から知られていました。

今回、独立した2本の第3相試験で全身性疾患活動性の改善が示されたことは、B細胞を標的とする治療戦略の有効性を支持する重要な臨床的証拠です。

特に、活動性の腺外病変を有する患者に対する治療開発という観点から注目されます。

ただし、今回の結果だけで、特定の臓器病変に対する明確な有効性や臓器予後の改善が証明されたわけではありません。

② ESSDAIの改善幅は小さい

主要評価項目では統計学的な有意差が認められましたが、プラセボとの差は1.0～1.3点でした。

ESSDAIは複数の臓器領域を組み合わせた指標であり、平均スコアの変化が小さくても、特定の患者や臓器領域において有益な効果が存在する可能性はあります。

しかし、平均値の差のみから、そのような患者集団を特定することはできません。

また、ESSDAIが5点以上改善した患者の割合でも有意差が示されなかったことから、臨床的に意味のある改善をどの程度期待できるのかは慎重に評価する必要があります。

③ 乾燥・疲労・疼痛に対する治療効果は未確立

臨床現場で患者が最も困っている症状は、必ずしもESSDAIで評価される活動性と一致しません。

乾燥、疲労、疼痛は、患者の日常生活や生活の質に大きな影響を与えます。

今回の試験では、これらを含む患者報告症状について、有意な改善は確認されませんでした。

したがって、乾燥症状や疲労が主体の患者に対し、ianalumabによる明確な自覚症状の改善を期待できるという根拠は、現時点では得られていません。

ただし、統計学的な有意差が示されなかったことは、全ての患者に症状改善が起こらないことを意味するものではありません。

今後は、どのような患者背景や病態で治療効果が得られるのかを明らかにする必要があります。

④ 病態に応じた患者選択が今後の課題

シェーグレン病は、臨床症状も免疫学的背景も多様な疾患です。

そのため、全ての患者に同じ治療効果が得られるとは限りません。

今後は、全身性疾患活動性、臓器病変、免疫学的特徴、罹病期間などを考慮し、ianalumabによる利益が期待できる患者集団を明らかにすることが重要です。

特に、治療開始時点での炎症活動性と、既に生じている不可逆的な組織障害を区別する視点が必要と考えられます。

8．日本のシェーグレン病診療は変わるのか

2026年11月時点で、ianalumabは日本においてシェーグレン病の治療薬として承認されていません。

したがって、今回の論文が直ちに国内の標準治療や処方選択を変更するものではありません。

現時点では、乾燥症状に対する局所治療や唾液分泌促進薬、口腔・眼科的管理を継続し、腺外病変については臓器障害の種類と重症度に応じた治療を選択することが基本です。

例えば、口腔乾燥では、唾液分泌の低下そのものだけでなく、う蝕、歯周病、口腔カンジダ症などの合併症にも注意する必要があります。

ドライマウスの原因と口腔ケアについては、別の記事で詳しく解説しています。

今後、ianalumabの長期成績、臓器別の有効性、患者報告症状、免疫学的指標を用いた患者選択などの検討が進めば、治療上の位置づけがさらに明確になる可能性があります。

9．まとめ：治療開発の前進だが、臨床的利益の評価はこれから

2026年のNEJMに報告されたNEPTUNUS-1・2試験は、シェーグレン病に対するB細胞標的治療の可能性を示した重要な第3相試験です。

主な結果は以下のとおりです。

• IanalumabはBAFF受容体阻害とB細胞除去の2つの作用機序を持つ。
• 2本の独立した第3相試験で、月1回投与による48週ESSDAIの有意な改善が示された。
• プラセボとの差は−1.0～−1.3点で、効果量は小さかった。
• ESSDAIが5点以上改善した患者の割合では、有意差は確認されなかった。
• ESSPRIやSSSDで評価した患者報告症状でも、有意な改善は認められなかった。
• 重篤有害事象は概ね同程度だったが、注射関連反応はianalumab群で多かった。
• 日本では未承認であり、現時点では研究開発段階の治療である。

今回の研究は、B細胞標的治療によってシェーグレン病の全身性疾患活動性を改善できる可能性を、独立した第3相試験で示しました。

一方、疾患活動性の統計学的改善が、患者が実感する症状や生活の質の向上にどこまで結びつくのかについては、十分な答えが得られていません。

今後の重要な課題は、どの患者に、どの臓器病変を目標として、どの程度の治療効果が期待できるのかを明らかにすることです。

Ianalumabはシェーグレン病の治療開発における重要な一歩ですが、その臨床的位置づけは、今後の追加データを踏まえて慎重に判断する必要があります。

シェーグレン病の診断・治療について

柏五味歯科内科リウマチクリニックでは、総合内科専門医・リウマチ専門医によるシェーグレン病の診療を行っています。

目や口の乾燥だけでなく、関節痛、疲労感、神経症状など、全身に現れる症状を総合的に評価し、必要に応じて眼科・歯科などとも連携します。

当院は内科・歯科を併設しており、口腔乾燥に伴う歯科的な問題についても連携した診療が可能です。

なお、本記事で紹介したianalumabは日本未承認の治療薬であり、当院で提供している治療ではありません。

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参考文献

1. Mariette X, Grader-Beck T, Finzel S, et al. Ianalumab for the Treatment of Patients with Sjögren’s Disease. N Engl J Med. 2026;395:1585–1599. doi:10.1056/NEJMoa2601088.https://doi.org/10.1056/NEJMoa2601088
2. ClinicalTrials.gov. NEPTUNUS-1. NCT05350072.https://clinicaltrials.gov/study/NCT05350072
3. ClinicalTrials.gov. NEPTUNUS-2. NCT05349214.https://clinicaltrials.gov/study/NCT05349214